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Conceptual Papers

RELAZIONE TRA RICERCA DI BASE E CLINICA NEGLI USA – Autocritica e riprogettazione dello status quo

A cura di Rinaldo Octavio Vargas & Eugenia D’Alterio

Presentazione

Un’area di interesse, solitamente oscurata dalla letteratura relativa al mondo della ‘medicina’, è quella relativa ai protagonisti che traducono la cosiddetta ricerca di base nella pratica clinica. Di fronte ad un tale intreccio di poteri corporativi, anche i rappresentati delle medicine alternative sembrano disinteressarsi dei particolari delle attività degli avversari. Tuttavia, uno sguardo, ogni tanto sul mondo convenzionale, potrebbe contribuire allo sviluppo di un’istruttiva revisione critica. La rassegna che segue intende far conoscere come, a volte, l’industria della produzione di farmaci affronta le sue debolezze. A questo scopo, i curatori di “BIO, Educational Papers Medicina Costruzione Sociale nella Post-Modernità – Retroscena”, relazionano l’intervento di Francis Sellers Collins, Vol 3 Issue 90 del 6 luglio 2011 sulla rivista on-line http://www.ScienceTranslationalMedicine.org, relativo alla riprogettazione della disciplina della traslazione della ricerca bio-medica di base in pratica clinica negli Stati Uniti d‘America.

REINGEGNERIZZAZIONE DEL PROCESSO DI TRASLAZIONE

Prendendo atto, sia dei tempi lunghi, i costi eccessivi e l’alto tasso di insuccesso che rendono difficoltosa l’auspicabile traslazione e  sia del poco sforzo dedicato al processo di traslazione in sé come un problema scientifico suscettibile di innovazione, una delle esigenze che gli Istituti Nazionali della Salute (abbreviati NIH) del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti di America (USA) intendono soddisfare è quella di contribuire alla traslazione della ricerca scientifica di base nella pratica clinica, innanzitutto, nell’ambito della scoperta di nuovi farmaci sicuri ed efficaci.

La premessa indurrebbe a pensare che una tale iniziativa sia piuttosto auto-celebrativa riguardo allo status quo dell’integrazione della ricerca nella pratica clinica. Tuttavia le parole del suo attuale direttore, Francis Sellers Collins, tratte dal suo commento circa le criticità di tale status quo[1], suscita l’interesse di chiunque abbia una visione larga circa le questioni che riguardano la medicina.

L’informazione fornita in tale documento svela che nonostante i progressi spettacolari nella patogenesi molecolare della malattia, “la traduzione della ricerca biomedicale di base in applicazioni cliniche sicure ed efficaci procede a passo molto lento, eccessivamente costoso ed incline ad un malfunzionamento forzoso.” Proprio per questo stato delle cose, il NIH sta procedendo ad avviare il National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS)[2].  La sua missione sarebbe quella di catalizzare la generazione di metodi e tecnologie innovative che migliorino lo sviluppo, la sperimentazione e l’attuazione di diagnostica e terapeutica per una vasta gamma di stati sintomatologici  e condizioni.

Pur se il disdegno della medicina convenzionale e il gradimento di praticare una medicina olistica potrebbe portare ad un disinteresse per quanto riguarda ciò che accade nel mondo della cosiddetta medicina del modello bio-medico, l’auto-critica generata all’interno di tale cultura convenzionale costituisce una questione di interesse trasversale che coinvolge svariati portatori di interesse. Per rendere un’idea della auto-critica in atto si tenga presente che lo stesso direttore del NIH, Francis S. Collins, dichiara che il trasferimento delle scoperte di base nella biologia ad applicazioni che migliorino la salute umana è un intricato processo che coinvolge una serie di passaggi complessi quali:

  • la scoperta di nuova informazione di base circa la patogenesi della malattia,
  • una valutazione per determinare se l’informazione ha il potenziale di condurre ad un

progresso clinico,

  • lo sviluppo della diagnostica, dello strumentale e/o delle terapeutiche candidate,
  • l’ottimizzazione delle candidature in setting pre-clinici,
  • la valutazione dei dati per determinarne il potenziale per uso umano,
  • lo sviluppo dei test per la sperimentazione clinica,
  • la domanda di approvazione per il diffuso uso clinico,
  • la valutazione della diagnostica, dei dispositivi e terapie durante l’uso diffuso nel mondo reale.

Di conseguenza, l’autocritica della medicina convenzionale porta ad ammettere che la descrizione dello stato delle cose richiama a mettere attenzione su una situazione: i benefici, in campo medico, dell’attuale rivoluzione nella ricerca in biologia non possono essere raggiunti senza una loro traduzione effettiva nella clinica. La lunghezza media di tempo da una scoperta mirata all’applicazione nella ricerca di base e l’approvazione del nuovo farmaco è in media di 13 anni. IL TASSO DI FALLIMENTO ECCEDE IL 95 % e il costo di un farmaco di successo è superiore in US $ 1 miliardo, dopo aver anche assorbito tutti i rovesci imprevisti. [3]

AFFRONTANDO I COLLI DI BOTTIGLIA

Dal punto di vista convenzionale, lo sviluppo della componente a monte di questa complessa traslazione della ricerca in clinica sta procedendo, aiutata dai progressi tecnologici e dalle associate conoscenze di base che vengono tradotte in meccanismi di malattia – ricerca che è stata finanziata agevolmente dal NIH e da altre agenzie. La componente a valle – i clinical trials prima dell’immissione in mercato – è tradizionalmente il punto di forza del settore privato a causa della sua notevole esperienza nella valutazione di investimenti promettenti. Tuttavia, gravi problemi esistono nella zona di mezzo, nella quale i tassi di abbandono di prodotti candidati sono pesantemente alti. Molti dei complessi passaggi, in questa zona di mezzo, sono stati effettuati nello stesso modo per un decennio, o più, senza essere sottoposti al tipo di innovazione di altre branche della ricerca  biomedica. Di conseguenza, l’avanguardia della cosiddetta medicina convenzionale o paradigma bio-medico ritiene che sia giunto il tempo di intraprendere un approccio sistemico e di rivoluzionare la scienza della traslazione della ricerca di base in clinica.

Per formare e affinare questa nuova visione, il NIH si è proposto di stabilire il NCATS. Destinato a servire come fulcro catalizzatore del NIH per l’innovazione nella traslazione della ricerca di base in applicativi clinici sicuri ed efficaci, il nuovo centro dovrà agire come complemento – e non come  concorrente – della ricerca del NIH e altrove nel settore pubblico e nel privato. In poche parole, la missione del NCATS sarebbe quella di catalizzare la generazione di metodi e tecnologie innovative che miglioreranno lo sviluppo, i test e l’implementazione della diagnostica e della terapeutica e dei dispositivi in una vasta gamma di malattie umane e condizioni di disagio classificate e contemplate nel paradigma medico tradizionale.

Al di là del valore epistemico, adattivo o meno di queste posizioni e azioni, i ricercatori che supporteranno il NCATS cercherebbero di far avanzare la “scienza della traslazione della ricerca in clinica” mediante l’identificazione degli ingorghi nello sviluppo di terapeutici che possano essere suscettibili di reingegnerizzazione, sperimentando, con approcci innovativi, per ridurre, rimuovere o bypassare tali ristagni, e valutando queste innovazioni mediante le loro performance in applicazioni nel mondo reale. E tutto ciò dovrebbe essere fatto in un ambiente scientifico trasparente, utilizzando le risorse online di base del NIH per garantire che l’informazione relativa sia ai successi che ai fallimenti sia resa disponibile in tempo reale a tutti i portatori di interesse.

SFIDANDO LO STATUS QUO

Nell’impostazione del sistema medico tradizionale, la ricerca di base condotta nel settore del non-profit ha fornito una conoscenza integrale ai progressi nella clinica. In questo sistema, gli scienziati sponsorizzati dal NIH avrebbero giocato una parte fondamentale nella scoperta di molti recettori, enzimi e percorsi correlati alla malattia che avrebbero spinto lo sviluppo, da parte del settore privato, di miriadi di terapie. Ma sembra che la ricerca e lo sviluppo del suo contesto siano cambiati e nuovi modelli si rendano necessari.

Nell’impianto epistemico tradizionale, il cosiddetto progresso scientifico si è spostato da un’epoca in cui lo sviluppo del farmaco era basato su un breve elenco di alcune centinaia di target[4] ,con grande profondità di comprensione, ad un’epoca in cui le tecnologie molecolari forniscono miglia di possibili modelli per nuovi potenziali farmaci ma limitatissima informazione circa loro meccanismi e potenzialità farmacologica o terapeutica.

A fare solo un esempio, studi che utilizzano larghe associazioni del genoma hanno rivelato ben 1100 validi fattori di rischio genetico per malattie comuni. Dato che molti target farmacologici tradizionali si sono trasformati in GWAS (Genome Wide Association Study)[5], cioè in studi di tutti, o quasi tutti, i geni di diversi individui di una particolare specie per determinare le variazioni genetiche tra gli individui in esame, sembra probabile che target o azioni previamente sconosciute siano rimasti ancora nascosti nel vasto archivio dell’informazione relativa alle associazioni genomiche. Inoltre, negli ultimi anni la ricerca ha scoperto le basi genetiche di migliaia di malattie, cosiddette mendeliane, suggerendo possibili strategie per l’interventistica per tali rare patologie e condizioni.

Strategie di ricerche basate nell’uso intensivo di informazione (quali le analisi GWAS, il sequenziamento approfondito del genoma di individui con fenotipi eccezionali, gli studi di regolazione epigenomica dell’espressione genica, metodi più completi per valutare proteomi, metabolomi e pathways cellulari) hanno rivelato molte nuove strade potenziali per l’intervento clinico. Inoltre, questi approcci hanno rivelato che malattie un tempo considerate molto diverse possono condividere simili percorsi molecolari. “L’evidenza di una tale condivisione di percorsi molecolari in malattie diverse suggerisce che l’intero quadro di riferimento della tassonomia medica richiede un ripensamento e che la terapia del futuro, probabilmente, sarà progettata tenendo in considerazione le reti cellulari piuttosto che essere limitate dalle denominazioni storiche di categoria di malattia.”[6]

Questa serie di nuove opportunità sembra presagire una rivoluzione nella formulazione di nuove terapeutiche farmacologiche. I progressi clinici, tuttavia, sono lenti. Attualmente esistono terapie solo per circa 200 delle 4000 condizioni definite con cause molecolari. Inoltre, la potenziale utilità della maggior parte dei target molecolari di recente scoperta non sarà di facile convalida. E ancor peggio, le gravi sfide che attualmente confrontano il settore privato possono rendere difficoltoso sfruttare queste nuove opportunità.

Le attuali tendenze sono davvero inquietanti. Negli ultimi 15 anni, il tasso annuo di approvazione dei farmaci formulati per affrontare una nuova classe di target, sia esso una molecola, una funzione metabolica o un microbo, non ha tenuto il passo con il sostanziale aumento degli investimenti che sono stati fatti in ricerca e sviluppo (1, 10). Di fronte alle tensioni economiche e alle scadenze dei brevetti, molte aziende farmaceutiche stanno riducendo il loro investimenti nella ricerca e le aziende volte alle biotecnologie stanno trovando difficoltà nell’ottenere finanziamenti poiché hanno bisogno di molti anni di sostegno per raggiungere la profittabilità (11, 12).

Diversi commentatori hanno espresso serie preoccupazioni circa la sostenibilità dell’attuale processo di traslazione dalla ricerca alla clinica. Tuttavia, come a volte può capitare nel bel mezzo di una crisi, questa incertezza è fonte di ispirazione di idee creative tra i diversi portatori di interesse e alimenta la ricerca di modelli di traslazione innovativi.  Coerente con la sua missione, il NIH ha immaginato il modo di contribuire alla costruzione di un nuovo paradigma traslazionale.

Anche se le analogie non sono precise, il campo della scienza della traslazione affronta, oggi, alcune sfide che sono simili a quelle nel campo della genomica degli anni 90. Ad esempio, poco sforzo è stato dedicato al processo di traslazione in sé come un problema scientifico suscettibile di innovazione. Come nel caso della genomica, la scienza della traslazione, dalla ricerca alla clinica, ha bisogno di uno spostamento da una serie di soluzioni una tantum verso una strategia più globale. E, come con il sequenziamento del genoma umano, molte delle sfide più cruciali che la scienza della traslazione affronta sono derivate dal suo carattere di ricerca pre-competitiva[7]. Lo sviluppo di approcci sistemici per la validazione dei target o obiettivo d’azione, la reingegnerizzazione degli stadi limitanti della velocità e degli errori nel processo dello sviluppo di un terapeutico e l’urgente necessità di aumentare la massa critica di ben addestrate persone a guidare l’innovazione, sono tra le varie sfide che mal si adattano a soluzioni provenienti esclusivamente dal settore privato.

Da quanto pianificato dal sistema per salvare se stesso, le capacità riunite nel NCATS offriranno ai ricercatori opportunità per una messa a fuoco sulla reingegnerizzazione del processo di traslazione, a partire dell’identificazione iniziale del target alle prime applicazioni negli umani di piccole molecole, ai farmaci biologici, alla diagnostica e ai dispositivi. Avendo cura di evitare un approccio di gestione “top-down”, il NCATS conterà sulla sua comunità scientifica di riferimento per concepire idee innovative e proporre l’implementazione di potenziali progetti. I programmi più promettenti saranno, secondo i piani, finanziati dal NIH mediante appalti aggiudicati utilizzando la procedura di valutazione tra esperti dello stesso rango (per-reviewed).

Referenze

1. B. Munos, Lessons from 60 years of pharmaceutical innovation. Nat. Rev. Drug Discov. 8, 959–968 (2009).

2. S. M. Paul, D. S. Mytelka, C. T. Dunwiddie, C. C. Persinger, B. H. Munos, S. R. Lindborg, A. L. Schacht, How to improve R&D productivity: The pharmaceutical industry’s grand challenge. Nat. Rev. Drug Discov. 9, 203–214 (2010).

3. M. S. Brown, J. L. Goldstein, A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 232, 34–47 (1986).

4. J. Axelrod, L. G. Whitby, G. Hertting, Eff ect of psychotropic drugs on the uptake of H3-norepinephrine by tissues. Science 133, 383–384 (1961).

5. R. P. Ahlquist, A study of the adrenotropic receptors. Am. J. Physiol. 153, 586–600 (1948).

6. A. Wlodawer, M. Miller, M. Jaskólski, B. K. Sathyanarayana, E. Baldwin, I. T. Weber, L. M. Selk, L. Clawson, J. Schneider, S. B. Kent, Conserved folding in retroviral proteases: Crystal structure of a synthetic HIV-1 protease. Science 245, 616–621 (1989).

7. T. A. Manolio, Genomewide association studies and assessment of the risk of disease. N. Engl. J. Med. 363, 166–176 (2010).

8. National Human Genome Research Institute, A Catalog of Published Genome-Wide Association Studies. http://www.genome.gov/gwastudies.

9. Online Mendelian Inheritance in Man, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/.

10. Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, Pharmaceutical Industry Profile 2010 (PhRMA, Washington, DC, 2011); available at http://www.phrma.org/sites/default/fi les/159/profile_2010_fi nal.pdf.

11. D. Wilson, Drug firms face billions in losses in ‘11 as patents end. The New York Times (7 March 2011). http://www.nytimes.com/2011/03/07/business/07drug.html.

12. Ernst & Young, Beyond borders: Global biotechnology report 2010 (Ernst & Young, New York, 2010). http://www.ey.com/publication/vwluassets/beyond_borders/$fi le/beyond_borders_2010.pdf.


[1] “Reengineering Translational Science: The Time is Right” sul Vol 3 Issue 90 del 6 di luglio 2011 sulla rivista on-line http://www.ScienceTranslationalMedicine.org,

[2] TRANSLATIONAL MEDICINE – In breve, è il processo di trasferire scoperte della ricerca di base in biologia in farmaci e protesi che possano essere utilizzate nel trattamento dei pazienti.

[3] B.Munos, Lessons from 60 years of pharmaceutical innovation. Nat. Rev. Drug Discov. 8, 959-968, (2009)

S.M. Paul , D. S. Mytelka, C. T. Dunwiddie, C. C. Persinger, B. h. Munos, S. R. Lindborg, A. L. Schacht, How to improve R&D productivity: The pharmaceutical Industry’s grand challenge. Nat. Rev. Drug Discov. 9, 203-214 (2010)

[4] Sostanze potenzialmente attive – obiettivo di azione.

[5] Nell’epidemiologia genetica, uno studio di associazione genome-wide (Genome-Wide Association Study), è un’indagine di tutti, o quasi tutti, i geni di diversi individui di una particolare specie per determinare le variazioni geniche tra gli individui in esame. In seguito si tenta di associare le differenze osservate con alcuni tratti particolari, ad esempio una malattia. Nell’uomo è stato possibile individuare un’associazione tra particolari geni e malattie come la degenerazione maculare e il diabete. In questi casi vengono valutati campioni provenienti da centinaia o migliaia di individui, di solito cercando polimorfismi di singoli nucleotidi (o SNP). A dicembre 2010, più di 1200 analisi genome-wide hanno esaminato oltre 200 malattie e tratti, trovando quasi 4000 associazioni. Le GWAS sono utili nell’individuare il pathway molecolare della malattia, ma solitamente non è possibile ottenere gli esatti geni che predicono il rischio di malattia. (Wikipedia)

[6] Francis Sellers Collins “Reengineering Translational Science: The Time is Right” Vol 3 Issue 90  6 July  2011 p. 2 http://www.ScienceTranslationalMedicine.org,

[7] Focus di avanguardia tra la ricerca di base, svolta principalmente da università e politecnici, e la ricerca svolta nei laboratori di proprietà aziendale, con l’obiettivo di descrivere le prime fasi dello sviluppo di un prodotto commerciale, durante la quale i concorrenti collaborano.

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Discussione

2 pensieri su “RELAZIONE TRA RICERCA DI BASE E CLINICA NEGLI USA – Autocritica e riprogettazione dello status quo

  1. Mi sembra ancora rozza come autocritica. L’implicito della “traslazione della ricerca biomedica di base in pratica clinica” permane viziato da un riduzionismo a priori. Secondo la classica lezione di Albert “un problema non può essere risolto dalla stessa logica che l’ha generato”. Non è solo un fatto epistemologico. L’attuale indagine biomolecolare è ancora troppo impregnata dal dogma classico (“un gene, una proteina”) che evidentemente è stato ampiamente sconfessato nella grande maggioranza delle nosologie patologiche biomediche note. Una prima cosa che potrebbe fare il NCATS è riassumere (finanziandoli) gli epigenetisti migliori invece di continuare a combatterli. Poi, per cominciare, potrebbe fare l’esatto contrario di quello che fa: studiare i cambi epigenetici prodotti all’insorgere delle variazioni di campo sistemico: ad esempio nei casi di patologia dell’accudimento primario, nei viraggi esistenziali del bambino e dell’adulto, nei casi guariti con metodiche di ri-regolazione sistemica informazionale come l’omeopatia. Sono studi osservazionali sicuramente facibili. Questi studi fornirebbero dati su “cosa succede” quando un sistema guarisce. Se la biomedicina non ottiene prima, per via osservazionale, questi dati non può certo verificarli. Volere invece continuare ad applicare un metodo di verifica sperimentale soltanto a dati riduzionisti a priori è ovviamente un processo lentissimo e dispendioso. Il nostro glorioso Metodo Scientifico si chiama “osservazionale e sperimentale”, non solo “sperimentale”. Sinchè la Medicina non ha i giusti dati osservazionali su cui lavorare resterà sostanzialmente murata.
    Ciro D’Arpa

    Pubblicato da Ciro D'Arpa | 15 luglio 2012, 11:23 pm
    • Si tenga presente che il sottotitolo dell’articolo comprende la proposizione “e riprogettazione dello status quo”, sottolineando, in questo modo, che l’autocritica di Collins, pur se denuncia che il tasso di fallimento della traslazione della ricerca farmacologica alla clinica ecceda dal 95 %, perde di vista il carattere socio-culturale di ogni conoscenza medica e/o della farmacologia, vale a dire le difficoltà epistemiche che dischiude ogni metodo. Di conseguenza, senza accettare il carattere del limite del metodo, essa ripropone le stesse convenzioni epistemiche. E questo aspetto è stato precisamente sottolineato.

      Pubblicato da De-Construction of Social Realities | 16 luglio 2012, 7:58 am

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